La forteresse fut profondément transformée par Innocent III et Urbain V. Ce dernier en fit sa résidence d'été pendant les années où il séjourna en Italie : de 1367 à 1370. Pendant la période de la captivité d'Avignon, la ville était le centre des affaires politiques de l'ensemble du Patrimoine de San Pietro in Tuscia, terme désignant l'actuelle province de Viterbe. Elle a joué un rôle crucial, principalement grâce au cardinal Egidio Albornoz. Vers la fin du XVe siècle, Alexandre IV lança un programme d’adaptation militaire des forteresses papales, et Antonio da Sangallo l’Ancien élabora un projet de rénovation de la forteresse de Montefiascone afin de l’adapter aux nouvelles exigences de la guerre, apparues avec l’utilisation de la poudre à canon et des canons. Au tout début du XVIe siècle, le pape Jules II ordonna la poursuite des travaux de restauration, puis Léon X confia la direction des travaux à Antonio da Sangallo le Jeune. On attribue le début du déclin de ce monument à Paul III Farnèse, qui fit transférer les canons de la Rocca vers la forteresse qu'il avait fait construire à Pérouse, et le siège du recteur du Patrimoine à Viterbe. À la fin du XVIIe siècle, la forteresse fut cédée en usufruit au cardinal Barbarigo, qui en préleva des matériaux pour la construction du séminaire et utilisa les structures encore debout comme entrepôt et imprimerie.